[chumka]

http://compaq.viniti.ru/biolweb/nevrol/KM9803/s07.htm

Кремлевская медицина Клинический вестник 3,98
Неврология
Новые аспекты комплексной терапии паркинсонизма
В. С. Бугаев, Н. В. Миронов, И. Н. Миронов, Г. Т. Сухих
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Институт биологической медицины, Москва
Эндолюмбальный метод нейротрансплантации применен в комплексном лечении 19 пациентов с паркинсонизмом. Срок заболевания составлял 2—9 лет. Все пациенты принимали дофаминсодержащие препараты в больших дозах, на фоне приема которых заболевание продолжало прогрессировать.
После применения эндолюмбальной трансплантации живых фетальных клеток наблюдался положительный эффект у всех больных: уменьшение ригидности, оживление мимики, нормализация речи и почерка, улучшение моторных функций, уменьшение степени тяжести заболевания по шкале Хен и Яра, что позволило снизить дозу дофаминсодержащих препаратов в 1,5—2 раза и значительно увеличить время действия однократной дозы.
В последние десятилетия с увеличением продолжительности жизни отмечается значительный рост числа пациентов с паркинсонизмом. Данное заболевание характеризуется выраженным прогрессированием с последующей инвалидизацией пациентов и значительными социально-экономическими потерями общества. По зарубежным данным, частота встречаемости паркинсонизма от 65 до 187 пациентов на 100000 населения, а у лиц в возрасте 70—79 лет — от 300 до 1800 пациентов на 100000 населения. Мужчины болеют в 1,1—1,6 раза чаще, чем женщины. В последние десятилетия отмечается увеличение числа больных среди лиц трудоспособного возраста, что требует дальнейшей разработки различных методик лечения и реабилитации пациентов с паркинсонизмом.

При лечении паркинсонизма используют препараты, способствующие снижению проявлений симптомов данного заболевания (тремора, мышечной ригидности, ги-покинезии или акинезии, скованности движения). С началом применения, помимо холинолитиков, препаратов, блокирующих обратный захват дофамина, ДОФА-содер-жаших препаратов, ингибиторов МАО типа В, были достигнуты значительные успехи в лечении паркинсонизма [2]. Однако использование этих препаратов не останавливает прогрессирование болезни, а при их длительном использовании возникают побочные эффекты, которые препятствуют дальнейшему лечению и сами требуют медикаментозной коррекции. Наряду с лекарственной терапией данной патологии применяют также и хирургическое лечение. В основе нейрохирургического лечения пациентов с паркинсонизмом лежит метод стереотаксическото вмешательства в подкорковые структуры головного мозга (черное вещество, вентролатеральное ядро зрительного бугра, бледный шар и др.). Хотя хирургическое лечение и дает положительный эффект, у части пациентов наблюдается дальнейшее прогрессирование заболевания [5].

Применение традиционных методов лечения паркинсонизма — медикаментозной терапии, паллидотомии или VL-таламотомии — не всегда приводит к положительному эффекту. Все это определило необходимость поиска новых методов лечения паркинсонизма. Одним из таких методов стала нейротрансплантация живых эмбриональных и фетальных клеток нервной системы человека. Смысл применения нейротрансплантации заключается в том, что физиологическая секреция, осуществляемая тканями, продуцирующими нейротрансмиттер и пересаженными в дегенерировавшую область мозга, может оказать заместительный эффект в отношении отсутствующих эндогенных биологически активных веществ [3, 7, 8].

В экспериментах на лабораторных животных (новорожденные и взрослые особи) по нейротрансплантации эмбриональных и фетальных тканей и клеток с применением разнообразных методик (электрофизиология, электронная микроскопия и др.) были получены данные, позволяющие сделать ряд общих выводов: 1) нейроны трансплантата могут проецировать свои аксоны в различные отделы мозга реципиента: 2) наблюдается реиннервация мозга реципиента с устойчивым выделением медиаторов на физиологическом уровне; 3) аксоны нейронов мозга хозяина, со своей стороны, могут образовывать неспецифические и специфические связи с нейротрансплантатом; 4) межнейрональные связи трансплантатов и мозга реципиента завершаются образованием синапсов; 5) имеется реципрокная иннервация и интеграция трансплантата с мозгом хозяина [2, 7, 8].

При исследовании нарушенных функций нервной системы и коррекции их с помощью нейротранспланта
ции на экспериментальных моделях у животных и при клинических наблюдениях у людей наибольший опыт был получен при лечении болезни Паркинсона и паркинсонизма. Возможность лечения паркинсонизма у экспериментальных животных путем аутотрансплантации хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников или трансплантации эмбриональной нервной ткани черной субстанции подготовила основу для клинического испытания этих методик при лечении паркинсонизма у человека [13]. Аутотрансплантацию хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников начали применять раньше в связи с некоторыми этическими и юридическими моментами. Первые нейротрансплантации были сделаны двум пациентам с тяжелой формой паркинсонизма в Швеции нейрохирургом Е. О. Backlund et al. в 1982 г. [12]. Операции проводились путем аутотрансплантации ткани надпочечников в головку хвостатого ядра. В последующем еще 2 пациентам была сделана трансплантация в скорлупу. Однако во всех 4 случаях улучшения были незначительными.

Эти факты, а также полученные экспериментальные данные о коррекции нарушенных функций нервной системы путем трансплантации эмбриональной нервной ткани животных и человека послужили основанием для использования данных методик в комплексном лечении паркинсонизма.

Впервые нейротрансплантацию эмбриональных тканей человека провела группа нейрохирургов под руководством I. Madrazo в 1987г. [15]. Ими была проведена нейротрансплантация 2 пациентам с паркинсонизмом; одному пациенту была пересажена эмбриональная ткань надпочечника, а другому — эмбриональные клетки черной субстанции; в обоих случаях имплантация проводилась в хвостатое ядро.

Группе американских нейрохирургов под руководством С. R. Freed удалось получить длительный и выраженный результат после нейротрансплантации [14]. Донорский материал получали от 7-недельного плода, причем с целью уменьшения иммунологической реакции трансплантация проводилась с учетом тестирования группы крови плода. У прооперированного пациента, который страдал болезнью Паркинсона в течение 20 лет, наблюдалось улучшение двигательной активности на протяжении одного года после трансплантации.

В начале 90-х годов английскими нейрохирургами Е. R. Hitchcock и др.; В, Т. Н. Henderson и др. после предварительной экспериментальной работы была предпринята трансплантация нервной эмбриональной ткани 11—18-недельных эмбрионов человека. Эмбриональный материал брался только от одного плода и вводился в виде клеточных агрегатов стереотаксическим путем в головку хвостатого ядра, а также в скорлупу [8].



Рис.1. Состав пациентов с паркинсонизмом, которым проводилась эндолюмбальная нейротрасплантация живых фетальных клеток человека



Рис. 2. Формы паркинсонизма, наблюдаемые у пациентов



Рис. 3. Оценка состояния пациентов по шкале Хен и Яра до и после эндолюмбальной нейротрансплантации фетальных клеток

С 1989 г. подобные операции стали проводиться и в нашей стране. Опубликованы данные об успешных ней-ротрансплантациях нервной эмбриональной ткани человека при болезни Паркинсона группой нейрохирургов, возглавляемых Н. П. Бехтеревой [i]. Обнадеживающие клинические результаты получены группами нейрохирургов во главе с М. В. Угрюмовым, В. А. Шабаловым и во главе с С. В. Савельевым, В. В. Лебедевым [9, 10].

К настоящему времени во всем мире проведено уже более 200 нейротрансплантации эмбриональной ткани мезэнцефалона человека пациентам с болезнью Паркинсона. Трансплантацию проводили в путамен, хвостатое ядро либо вентролатеральное ядро таламуса, трансплантат чаще располагали унилатерально, реже — билатерально. Для имплантации чаще использовали ткань мезэнцефалона 2—3 эмбрионов, однако в последние годы стали применять эмбриональный материал, полученный от 4—5 эмбрионов, возраст эмбрионов колебался в пределах 6—19 недель; трансплантат вводили либо в виде суспензии, либо в виде кусочков ткани. Полученные данные послеоперационного наблюдения (от 5 до 46—48 месяцев) свидетельствуют, что практически у всех пациентов был регресс двигательных нарушений в той или иной степени, однако ни в одном из случаев не наблюдали полного исчезновения симптомов болезни. В большей степени регрессу подвергались акинезия, брадикинезия, ригидность, в меньшей — тремор. Также отмечалась положительная динамика в виде улучшения реакции на препараты леводопы [4, 8, 9].

Основываясь на имеющихся данных отечественных и зарубежных исследователей по использованию эмбриональных и фетальных тканей и клеток человека в лечении болезни Паркинсона и на собственных данных исследования ликворных путей на секционном материале, нами был предложен эндолюмбальный метод введения фетальных клеток [6, II]. Мы применили эн-долюмбальную нейротрансплантацию в комплексном лечении пациентов с паркинсонизмом. В исследование были включены пациенты обоего пола в возрасте 35—75 лет, у которых диагноз был верифицирован с помощью нейровизуализационных методов обследования компьютерной и магнитно-резонансной томографии. В исследование не включались пациенты, у которых было острое или обострение хронического заболевания, имелись тяжелые мнестико-интеллектуальные расстройства, в анамнезе были аллергические реакции. Всего за трехлетний период эндолюмбальная нейротрансплантация проведена 19 пациентам (12 мужчин и 7 женщин, средний возраст 57,5 года и 44,7 года соответственно), срок заболевания составлял 2—9 лет. Из 19 пациентов у 15 была акинетико-ригидная форма паркинсонизма, у 4 — ригидно-дрожательная (рис. 1, 2). Все пациенты принимали дофаминсодержащие препараты, на фоне приема которых заболевание продолжало прогрессировать.

Эндолюмбальная нейротрансплантация выполнялась следующим образом: за 3 часа до введения живых фетальных клеток головного мозга человека каждому пациенту делалась внутримышечная инъекция раствора дексамета-зона (12—20 мг в зависимости от веса пациента). После проведения традиционной люмбальной пункции пациентам вводили взвесь живых фетальных клеток в спинномозговой канал. После выполнения манипуляции проводили внутримышечную инъекцию 2 мл тавегила. В течение первой недели после нейротрансплантации пациентам повторяли введения дексаметазона и тавегила два раза в день (утром и вечером). Все пациенты переносили манипуляцию хорошо, только в некоторых случаях мы наблюдали подъем температуры до 37,0—37,4°С, у 3 пациентов мы наблюдали явления менингизма, которые проходили в течение первых суток без какого-либо лечения. Всего нами была проведена 31 эндолюмбальная нейротрансплантация. В некоторых случаях манипуляция проводилась дважды, одному пациенту было сделано 3 нейротрансплантации.

Комплекс вводимых живых фетальных клеток включал в себя подкорковые ядра, кору головного мозга, мозжечок, ствол, таламус, гипоталамогипофизарную область в количестве от 30 до 40 млн клеток. Эмбриональный материал получали во время медицинских абортов по социальным показаниям в акушерском отделении Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Критериями отбора женщин были: возраст 20—40 лет; срок беременности 17—20 недель; отрицательные показатели на ВИЧ, реакцию Вассермана, гепатит В и С, герпес и ци-томегаловирус; отсутствие системных и генетических заболеваний у супругов. Для введения использовались живые клетки, жизнеспособность которых составляла 80—86% (жизнеспособность оценивали в тесте с трипановым синим). Введение производили в растворе стерильного фе-тального ликвора.

Всем пациентам перед проведением нейротрансплантации проводилось всестороннее обследование. Оценивался неврологический статус (анамнез, осмотр, оценка степени тяжести по шкале Хен и Яра, унифицированной шкале оценки состояния больного паркинсонизмом). Оценку депрессии осуществляли по шкале Монтгомери—Асберга, оценку тревоги — по шкале Гамильтона. Всем пациентам также проводились клинические исследования (общий анализ крови, мочи, ликвора; биохимическое исследование крови, гемостаз); исследование иммунологического статуса (иммуноглобулины A, G, М; лимфоцитограмма, интерфероновый статус).

Больная Н., 57 лет, в течение 5 лет страдает ригидно-дро-жательной формой паркинсонизма. На фоне медикаментозной терапии первоначально отмечался положительный эффект, который со временем снизился, и заболевание стало прогрессировать.

В неврологическом статусе: сознание ясное. При осмотре отмечается выраженная гипомимия, поза сгорбленная, руки приведены к туловищу, шаркающая походка, "симптом прилипшей к полу пятке", речь тихая, монотонная, маломодулированная, трудна для понимания, был изменен почерк. Мышечный тонус повышен по пластическому типу, симптом "зубчатого колеса", более выражен в правых конечностях, олигобрадикинезия, ахейрокинез, мелкоразмашистый тремор в правых конечностях, более выражен в руке. Больная получала наком в дозе 3 таблетки в сутки, паркопан — 3 таблетки в сутки.

Пациентке была проведена эндолюмбальная нейротрансплантация фетальных клеток головного мозга человека, манипуляцию перенесла удовлетворительно.

Первый положительный эффект мы наблюдали в течение первых суток после манипуляции, а повторно через 1,5 месяца. У пациентки уменьшилась ригидность, улучшилась осанка, оживилась мимика, появились содружественные движения рук при ходьбе, исчезла шаркающая походка, нормализовалась речь, улучшился почерк, улучшились целенаправленные движения (одевание, личная гигиена, обслуживание себя). Проведенная манипуляция позволила снизить дозу на-кома до 1,5 таблетки в сутки, также увеличилась длительность однократной дозы накома с 2—2,5 часа до нейротрансплантации до 4,5—5 часов после нее.



Рис. 4. Изменение степени двигаленых расстройств у пациентов до и после эндолюмбальной нейротрансплантации фетальных клеток



Рис. 5. Изменение степени повседневной активности у пациентов до и после эндолюмбальной нейротрансплантации фетальных клеток



Рис. 6. Оценка степени тревоги по шкале Гамильтона у пациентов до и после эндолюмбальной нейротрансплантации фетальных клеток



Рис. 7. Оценка степени депрессии по шкале Монтгомери-Асберга у пациентов до и после эндолюмбальной нейротрансплантации фетальных клеток



Рис. 8. Изменение дозы ДОФА-содержащих препаратов у пациентов до и после эндолюмбальной нейротрансплантации фетальных клеток



Рис. 9. Время действия однократной дозы ДОФА-содержащих средств у пациентов до и после эндолюмбальной нейротрансплантации фетальных клеток

Эффект от нейротрансплантации фетальных клеток головного мозга человека наблюдался в течение 8 месяцев, затем он стал постепенно угасать, и через 10 месяцев после первой манипуляции была проведена повторная манипуляция также с положительным эффектом.

Пациенты находились под наблюдением в течение 6— 20 месяцев, и у всех мы наблюдали положительный эффект, выраженный в той или иной степени, что подтверждено данными неврологического осмотра, психоневрологического тестирования, данными ЭЭГ. Положительный эффект первоначально наблюдался спустя 1—1,5 суток после нейротрансплантации. Это проявлялось в течение первых суток в виде улучшения настроения, эмоционального подъема, некоторой активизации пациента, в последующем эффект постепенно угасал. Повторное улучшение мы наблюдали спустя 4—6 недель после нейротрансплантации. Мы считаем, что такой двухэтапный эффект действия фетальных клеток происходит за счет гибели части клеток и выброса эндорфинов, энке-фалинов, нейропептидов и ряда других биологически активных веществ и за счет приживления и функционирования клеток. Улучшения проявлялись в следующем: у пациентов снижалась степень тяжести заболевания по данным шкалы Хен и Яра (рис. 3) и по данным унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона — подшкала двигательных расстройств и подшкала нарушений повседневной активности (рис. 4, 5), улучшились показатели по шкале тревоги Гамильтона и шкале депрессии Монтго-мери—Асберга (рис. 6, 7). У всех пациентов наблюдалась тенденция к уменьшению суточной дозы ДОФА-содержащих препаратов и увеличению действия однократной дозы (рис. 8, 9). Положительная динамика проявлялась увеличением двигательной активности, снижением ригидности, оживлением мимики, увеличением скорости выполнения временных двигательных тестов, улучшением почерка, повышением эмоционального фона, настроения. Положительный эффект мы наблюдали на протяжении в среднем 6—9 месяцев, потом он постепенно уменьшался, и мы проводили повторные манипуляции, которые также сопровождались положительной динамикой.

Таким образом, мы считаем, что эндолюмбальная ней-ротрансплантация живых фетальных клеток головного мозга человека эффективна при лечении паркинсонизма и возможно применение этого метода в комплексной терапии с традиционными подходами в лечении данной патологии.